Steigende Produktivität in Forschung und Entwicklung

Kontinuierliche Konzentration auf neueste wissenschaftliche Erkenntnisse und die unerfüllten medizinischen Bedürfnisse von Patienten steigerten 2008 erneut die Produktivität der Forschung und Entwicklung von Novartis.

Auf die Wissenschaftler von Novartis wartet weiterhin viel Arbeit: Von 2000 bis 2008 erhielt Novartis von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde (FDA) mehr Zulassungen für neue Medikamente als jedes andere grosse Phamaunternehmen. Aufgrund innovativer F&E-Ansätze und mit 152 Projekten in der klinischen Entwicklung ist die Pipeline von Novartis nach wie vor eine der stärksten der Branche. Viele dieser neuen Medikamente besitzen das Potenzial, die beste Therapieoption ihrer Wirkstoffkategorie zu werden und neue Behandlungsstandards zu setzen.

2008 erreichten die Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR), die globale Arzneimittelforschungsorganisation von Novartis, mit dem erfolgreichen Abschluss von zehn Proof-of-Concept (PoC)-Studien einen wichtigen Meilenstein. «Anfangs dachten wir, dass wir diese Anzahl erst im Jahr 2012 erreichen könnten», so Mark Fishman, Präsident von NIBR. «Allem Anschein nach kann dieses Niveau aufrechterhalten werden, doch die Arzneimittelforschung ist mit vielen Schwierigkeiten verbunden und es sollte jedem bewusst sein, dass es Hochs und Tiefs geben wird. Uns geht es weniger darum, eine grosse Anzahl an Medikamenten bereitzustellen, wir wollen in erster Linie hervorragende Medikamente entwickeln.»

Der Schlüssel zum Erfolg
Nach Ansicht von Fishman sind die vielen erfolgreichen PoC-Studien der letzten Jahre auf die Fähigkeiten der über 5000 Wissenschaftler und Ärzte zurückzuführen, die weltweit in den Laboren der NIBR tätig sind. Die Wissenschaftler verfügen über einen breiten Handlungsspielraum, um neue wissenschaftliche Wege einschlagen zu können, die Projekte werden jedoch sorgfältig und unter Anwendung strenger Standards ausgewählt.

«Wir bewerten jedes potenzielle Projekt im Hinblick auf unerfüllte medizinische Bedürfnisse und die wissenschaftliche Steuerbarkeit, d.h. ob der Krankheitsmechanismus verstanden ist», erläutert Fishman. «Unerfüllte medizinische Bedürfnisse bedeutet, dass es Patienten gibt, wenn auch nur wenige, die dringend Hilfe benötigen. Doch wir können uns bei unserer Arbeit nicht auf die blosse Hoffnung verlassen – wir setzen dort an, wo Krankheitsmechanismen bereits bekannt sind und sind davon überzeugt, dass wir auf diese Weise unsere Ziele erreichen werden.»

Strategische Ausrichtung auf biologische Wirkstoffe
Etwa 25% der Projekte des präklinischen Portfolios der NIBR betreffen biologische Wirkstoffe (Biologika), also aus lebenden Organismen hergestellte Produkte, die zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden. Biologika sind ein strategischer Schwerpunktbereich der Forschung & Entwicklung von Novartis. 2008 wurde Novartis Biologics in den Bereich Entwicklung integriert, um die Kompetenz für Biologika noch besser nutzen zu können und den Übergang von der Entwicklung in die klinische Praxis zu beschleunigen. Zwei der Medikamente, die im letzten Jahr erfolgreich PoC-Studien durchliefen, sind monoklonale Antikörper. Dabei handelt es sich um biotechnologisch hergestellte Versionen natürlich vorkommender Proteine, die im Körper bestimmte Substanzen lokalisieren und binden können.

«Wir stehen nicht nur vor der Herausforderung, mehr Medikamente, sondern auch wirklich innovative Medikamente zur Verfügung zu stellen. Es wäre für uns sehr schwierig gewesen, dieses Produktivitätsniveau im Hinblick auf neue Arzneimittelkandidaten zu erreichen, wenn wir uns nicht zusätzlich so stark auf biologische Medikamente konzentriert hätten», so Fishman.

«Biologika durchlaufen die Phase von der Neuentdeckung bis zur klinischen Praxis etwas schneller und bestehen darüber hinaus häufiger in klinischen Studien als herkömmliche Wirkstoffe mit niedrigem Molekulargewicht. Das liegt wohl daran, dass Medikamente wie monoklonale Antikörper eine spezifischere, zielgerichtete Wirkungsweise aufweisen», fügt er hinzu.

Nicht zuletzt führt Fishman die «äusserst effektiven, engen und gemeinschaftlichen Beziehungen zwischen Forschung und Entwicklung» an, «die durch die Einigung auf eine grundlegende Strategie gefestigt werden. Dieses Einvernehmen drückt sich darin aus, wie die neuen Medikamente von Novartis in die klinische Praxis übergehen.»

Notwendigkeit einer schnellen Entwicklung
Trevor Mundel, weltweiter Leiter der Entwicklung in der Division Pharma, war als ehemaliger Leiter Translational Medicine einer der Mitbegründer der PoC-Strategie, die ein weiteres wichtiges Verbindungsglied zu NIBR darstellt. «Vergleichsstudien zeigen, dass Novartis wesentlich schneller als andere Pharmaunternehmen zum Proof-of-Concept gelangt», stellt Mundel fest. «Damit die enormen Fortschritte, die wir durch Translational Medicine erzielt haben, voll zum Tragen kommen, müssen wir uns auch der restlichen Puzzleteile annehmen. Wir müssen deshalb auch die späteren Entwicklungsphasen schlanker und flexibler gestalten.»

Mundel ist davon überzeugt, dass bei Phase-II-Studien die grösste Verbesserung erreicht werden kann. In Phase-II-Studien werden traditionell verschiedene Dosen eines neuen Medikaments geprüft und erste Anhaltspunkte für seine Wirksamkeit gewonnen, die dann in den entscheidenden Phase-III-Studien bestätigt wird.

In den letzten Jahren wurden die Phase-II-Studien jedoch stark ausgeweitet und sind häufig umfangreicher und langwieriger als die wichtigen Phase-III-Studien. «Die branchenweiten Durchfallquoten von Medikamenten nach Phase II sind zudem extrem hoch. Neuesten Vergleichszahlen zufolge liegen sie bei fast 80 Prozent», fügt Mundel hinzu. «Dieses schwarze Loch in Phase II gibt es in der gesamten Branche».

Beschleunigung von Projekten durch Modellierung & Simulation
Novartis schneidet hier besser ab als der Branchenschnitt, da nicht wirksame Medikamente dank der PoC-Strategie frühzeitig herausgefiltert werden. Doch die Strategie birgt auch Herausforderungen: «Unsere frühen PoC-Studien werden meist mit relativ kleinen Patientengruppen durchgeführt, d.h. das Datenmaterial ist spärlich. Wie lässt sich dies auf grosse Programme übertragen?», fragt Mundel.

Die übliche Antwort würde lauten: Durch eine umfangreiche, kostspielige Phase-IIb-Studie. Das Modellierungs- und Simulationsteam bietet Novartis jedoch eine geschicktere Alternative. «Modellierung und Simulation sind mittlerweile das wichtigste Verbindungsglied zwischen der frühen explorativen Entwicklung und den späteren Phasen der bestätigenden Prüfung», erläutert Mundel.

Die Modelle, in die Patientendaten aus der Fachliteratur und präklinischen Studien einfliessen, zeigen, wie das Medikament in den von der Krankheit betroffenen Körperteilen wirkt und können die Reaktion auf das Medikament im Laufe der Zeit vorhersagen.

Manchmal ermöglichen Modellierung und Simulation sogar den direkten Übergang von der PoC-Studie zur Phase III.

Modell eines PoC-Wirkstoffs
Das ACZ885-Programm ist das beste Beispiel dafür, wie sich durch Hochrechnung spärlicher Daten aus ersten PoC-Studien eine Vorhersage für grössere Patientenpopulationen oder andere Erkrankungen treffen lässt. 2005 wurde eine erste PoC-Studie an Patienten mit Muckle-Wells-Syndrom, einer seltenen Entzündungserkrankung, durchgeführt. Die darauf basierenden Berechnungen des Modellierungs- und Simulationsteams ergaben, dass durch eine einzige Injektion des Präparats im Abstand von acht Wochen, der IL 1-beta-Signalweg gehemmt und der komplette Rückgang der Symptome des Muckle-Wells-Syndroms aufrechterhalten würde.

Aufgrund dieser Vorhersagen, die auf den Daten von nur vier Patienten beruhten, wurde eine Bestätigungsstudie gestartet. Nach Verabreichung einer Einzeldosis ACZ885 erreichten 31 Patienten den kompletten Rückgang der Krankheitssymptome. Diese wurden daraufhin zufällig ausgewählt und erhielten im Abstand von acht Wochen über einen Zeitraum von sechs Monaten entweder drei zusätzliche ACZ- oder Placebo-Injektionen.

Die Modellierungs- und Simulationsgruppe sagte vorher, dass bei keinem der mit ACZ behandelten Patienten Schübe oder Krankheitsrückfälle auftreten würden, während in der Kontrollgruppe bei über 90 Prozent der Patienten Schübe zu erwarten seien. Tatsächlich hatten alle mit ACZ behandelten Patienten während der Studie keine weiteren Schübe, während bei 81 Prozent der Kontrollgruppe Rückfälle auftraten.

Die Daten bildeten die Grundlage für unsere Zulassungsanträge für ACZ885, die wir Ende letzten Jahres (mehrere Monate vor dem geplanten Termin) bei den Behörden in Europa und den USA eingereicht haben.

Anstieg hält auch 2009 an
ACZ885 war nur eines der 13 erfolgversprechenden Medikamente, deren Entwicklungszeiten ohne stetige Erhöhung der Ressourcen erheblich verkürzt werden konnten. Mehrere der laufenden Beschleunigungsprojekte werden im Jahr 2009 wichtige Meilensteine erreichen. Mittlerweile ist die Zahl der laufenden Programme auf 15 angestiegen.

«Die Beschleunigung ist ein Härtetest für unsere Organisation und Prozesse», erläutert Mundel. «Das System zu ändern und ausreichend Ressourcen in ein oder zwei Programme zu stecken, ist kein Problem. Doch wenn man die Anzahl der Programme auf 15 erhöht, müssen die richtigen Prozesse vorhanden sein, um dies auch unterstützen zu können. Es passiert viel. Wir werden allen zeigen, wo wir stehen und wie gut Forschung & Entwicklung wirklich funktioniert», fügt Mundel hinzu.

Therapiebereiche von Novartis

Phasen der Arzneimittelentwicklung